Nuove prospettive contro il rigetto dei trapianti

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Da ICI 2013 esce la notizia di un nuovo passo avanti che potrà forse consentire un giorno ai pazienti trapiantati di evitare tutti gli effetti indesiderati della terapia con farmaci immunosoppressivi. Le cellule regolatrici che si stanno sperimentando a questo scopo, infatti, possono essere seguite una volta infuse nei malati: ciò permetterà di capire se sopravvivono, resistono, raggiungono il loro scopo, che è quello di convincere il sistema immunitario a ignorare i tessuti estranei provenienti dal donatore. I trapianti infatti salvano la vita a molti malati, ma devono essere seguiti per tutta la vita da cure indispensabili per evitare il rigetto: queste, inibendo indiscriminatamente tutte le difese dell’organismo, espongono però al rischio di infezioni e tumori.

Il gruppo dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica guidato da Maria Grazia Roncarolo ha presentato al congresso nuovi dati che confermano anche nei pazienti i dati ottenuti in laboratorio e pubblicati pochi mesi fa sull’importante rivista Nature Medicine. La linea di ricerca si inserisce in un approccio antirigetto molto più mirato di quello attualmente in uso perché, invece di sopprimere tutto il sistema immunitario, usa particolari cellule regolatrici, chiamate Tr1, per bloccare solo la risposta che si rivelerebbe dannosa in quel particolare caso. “Queste cellule- spiega Maria Grazia Roncarolo, che per prima le ha scoperte quando lavorava presso il DNAX Research Institute of Molecular and Cellular Biology di Palo Alto, in California – possono essere utilizzate in modo da insegnare all’organismo a tollerare l’organo trapiantato, per esempio, oppure tessuti contro cui si sono scatenate reazioni autoimmuni, come nel caso del diabete di tipo 1”. La strategia è stata già sperimentata in una condizione purtroppo frequente dopo i trapianti di midollo osseo, in cui sono proprio le cellule del sistema immunitario del donatore, infuse nel paziente per esempio per curare leucemie e linfomi, ad aggredire il paziente, e che per questo è chiamata “graft versus host disease”, malattia del trapianto verso l’ospite.

“Ma ci sono molte altre potenziali applicazioni terapeutiche per le cellule Tr1, che inducono una tolleranza specifica e mirata lasciando all’organismo la capacità di difendersi da virus e batteri” prosegue Roncarolo. “Per esempio ci sono studi in corso riguardo a malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa”.

Una volta infuse, però, come sapere se le cellule Tr1 sopravvivono nell’organismo e continuano a svolgere la loro funzione, tenendo a bada il sistema immunitario? Nello studio pubblicato su Nature medicine erano stati identificati marcatori specifici per queste cellule; oggi sappiamo che questi marcatori servono davvero a seguire le cellule Tr1 una volta infuse nei pazienti.

Le cellule regolatrici Tr1 usate dal gruppo milanese non sono le uniche che possono indurre una tolleranza specifica. Molti altri laboratori in tutto il mondo stanno seguendo altri tipi di cellule per raggiungere lo stesso obiettivo, che potrebbe permettere di liberare i pazienti trapiantati dagli effetti collaterali della terapia immunosoppressiva e guarire quelli colpiti da malattie autoimmuni o autoinfiammatorie. “Le diverse strategie saranno messe a confronto in un grande studio europeo, chiamato The one study, che le metterà alla prova su pazienti sottoposti a trapianti di rene con caratteristiche molto simili tra loro” aggiunge la ricercatrice. Il suo gruppo è in pole position per dimostrare i vantaggi delle cellule Tr1.

Un punteggio per quantificare la risposta contro il cancro

A ICI2013 si è parlato molto del ruolo importante dell’immunità nello sviluppo dei tumori, e di come risvegliare le difese dell’organismo perché siano efficaci a contrastare la malattia. Ma l’osservazione dei rapporti che si creano tra il tumore e il sistema immunitario serve anche a prevedere come si evolverà la malattia e probabilmente come risponderà alle cure. Jerome Galon, direttore di ricerca all’INSERM di Parigi, ha messo a punto un test, chiamato Immunoscore, che predice la capacità del sistema immunitario di una persona di combattere le cellule tumorali.

“L’uso di Immunoscore sul reperto raccolto alla biopsia o durante l’intervento può fornire informazioni fondamentali sulla prognosi e aiutare così a prendere decisioni sulle scelte terapeutiche da fare, per esempio in relazione al ricorso ai nuovi farmaci mirati” spiega Galon. “Abbiamo infatti osservato che le caratteristiche della risposta immunitaria al tumore sono associate a una maggiore sopravvivenza del paziente, come abbiamo descritto in una review appena pubblicata su Immunity”.

Il metodo si basa sulla valutazione dei linfociti T detti citotossici proprio perché deputati a uccidere altre cellule potenzialmente dannose per l’organismo, per esempio appunto perché tumorali: dal loro numero, dalle loro caratteristiche e della disposizione rispetto al centro o alla periferia del tumore si può prevedere quale sarà l’andamento della malattia e forse anche la risposta alle cure.

Per promuovere Immunoscore nella clinica è stato istituito un network internazionale, guidato dalla Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), che comprende anche la European Academy of Tumor Immunology, La Fondazione Melanoma e molte istituzioni da 23 centri di 17 Paesi (Australia, Austria, Canada, China, Czech Republic, France, Germany, India, Italy, Japan, The Netherlands, Qatar, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom, United States).

Per l’Italia sono impegnati in questo progetto ricercatori dell’Istituto Humanitas di Milano, il gruppo di Michele Maio dell’Università di Siena e alcuni studiosi dell’Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei tumori di Napoli.

In particolare è in corso uno studio retrospettivo in una ventina di centri in tutto il mondo per convalidare il test nei confronti del cancro al colon, cercando di capire cioè se il test aveva effettivamente predetto quello che poi è stato l’andamento della malattia. Si sta discutendo però di estendere la ricerca clinica anche ad altre malattie in cui l’esame si dimostra promettente.

Inoltre, un altro gruppo guidato da un ricercatore italiano, Francesco Marincola — che dopo una lunga esperienza negli Stati Uniti, è oggi responsabile del Sidra Medical and Research Center di Doha, in Qatar — ha confermato in maniera indipendente questi risultati. Il gruppo di ricerca infatti ha osservato che le caratteristiche capaci di rendere i tumori sensibili all’immunoterapia sono le stesse dei tumori con miglior prognosi descritti da Galon.

Pubblico e privato per una salute migliore

“Facciamo insieme quello che da soli non riusciamo a fare.” Questo potrebbe essere il motto di IMI (Innovative Medicines Initiative), che ha finora lanciato 40 progetti su diversi temi: condizioni neurologiche, diabete, malattie polmonari, oncologia, infiammazioni e infezioni, tubercolosi, obesità, sviluppo di nuovi farmaci. In aggiunta a questi progetti di ricerca, IMI supporta anche un certo numero di iniziative volte all’istruzione e alla formazione.

IMI è un progetto europeo che mira a stimolare la cooperazione fra ricerca pubblica e privata in medicina e ha organizzato un simposio durante il 15° Congresso Internazionale di Immunologia, in corso in questi giorni a Milano, per offrire una panoramica su come questo progetto apra la strada a un nuovo modo di lavorare nella ricerca medica.

Il progetto IMI ha avuto inizio nel 2007 ed è stato finanziato con un miliardo di euro dall’Unione Europea nell’ambito del Settimo Programma Quadro, mentre un altro miliardo di euro è arrivato dalle compagnie facenti parte della European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA).

Le partnership pubblico-privato rappresentano una tendenza emergente nella ricerca medica; mettendo insieme esperti provenienti dall’università, dall’industria, dalle piccole e medie imprese e dalle associazioni di malati, IMI ambisce a velocizzare lo sviluppo di terapie migliori e più sicure per i pazienti. Per perseguire un simile obiettivo è necessario colmare il divario – colloquialmente noto come “la Valle della Morte” – che separa una nuova scoperta dalla sua traduzione in una nuova terapia.

Gli obiettivi principali di IMI sono stati descritti durante il simposio da Michel Goldman, direttore esecutivo del progetto: sviluppare nuovi incentivi per la ricerca in medicina, unire le iniziative provenienti da istituzioni pubbliche e private e fornire una piattaforma fidata e neutrale per lo scambio di dati e idee.

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